Dalla malnutrizione alla cachessia

La malnutrizione consiste in una “alterazione dello stato nutrizionale per carenza o eccesso (o squilibrio) di calorie, proteine e altri nutrienti che determina effetti negativi sull’organismo, sulla composizione corporea, sullo stato e sulla funzionalità dei vari organi e apparati e sull’evoluzione clinica.”. Questa è una definizione omnicomprensiva che può valere per l’obesità (malnutrizione per eccesso) come per la denutrizione con le relative conseguenze. Tuttavia mentre per l’obesità si sono spese e si continuano a spendere fiumi di parole non solo in campo scientifico ma anche come comunicazione di massa, la malnutrizione per difetto (denutrizione) viene ritenuta una problematica di nicchia, legata prevalentemente a problemi di risorse alimentari soprattutto nel terzo mondo e nella fattispecie in Africa con abituale esibizione di foto di bambini magri e dal ventre enorme affetti da Kwashiorkor. Tale convinzione è profondamente errata e implica la sottovalutazione di un problema che, nelle nostre regioni, interessa in modo rilevante alcune fasce di popolazione e precisamente gli anziani ma soprattutto i soggetti malati. Di fatto se nell’anziano “sano” le cause di malnutrizione sono spesso legate a depressione, solitudine, problemi di masticazione, di approvvigionamento del cibo, problemi economici, disabilità la principale causa di malnutrizione nei paesi occidentali è la malattia, soprattutto quella cronica, con percentuali variabili a seconda del tipo e della durata della stessa. In questo caso il fattore determinate non è tanto l’aumentato dispendio energetico quanto l’insufficiente introduzione di cibo

Prevalenza della malnutrizione

La prevalenza della malnutrizione in Europa varia dal 17 al 45% nei pazienti ospedalizzati e fra il 50 e l’85% dei pazienti istituzionalizzati. In Italia lo studio PIMAI (Project Iatrogenic Malnutrition in Italy) 2, il più recente e vasto studio realizzato in ambito ospedaliero, ha rilevato una prevalenza globale media di malnutrizione nel 30,7% dei pazienti, ma fino al 34,3% negli anziani (età superiore a 65 anni), più frequente nelle Unità <Operative di Area Medica (37%) rispetto a quella Chirurgica (23,3%) e superiore nel sesso femminile. Nei pazienti studiati la prevalenza della malnutrizione era superiore a quella dell’obesità. All’obiezione che la quasi totalità degli studi riguardano la malnutrizione in ambito ospedaliero e non nel territorio (a esclusione delle RSA), è facile controbattere che, in Europa, circa il 10% della popolazione adulta e dal 15 al 24% della popolazione anziana si ricovera ogni anno in ospedale; la progressiva riduzione

dei posti letto, l’incremento delle cure domiciliari e i periodi di degenza sempre più brevi implicano che la maggior parte dei malnutriti stia, in realtà  nel territorio e che lo screening prima e la diagnosi poi di malnutrizione all’ammissione in ospedale siano indicative della malnutrizione nel territorio. Inoltre la malnutrizione, in tutti gli studi, tende a peggiorare durante la degenza. I fattori determinanti sono la mancata valutazione dell’introito alimentare, dei fabbisogni, la mancata assistenza e la rigidità degli orari dei pasti, il digiuno, la prescrizione di diete eccessivamente restrittive o inappetibili, l’uso di farmaci, l’uso prolungato di perfusioni parenterali gluco-saline, l’immobilizzazione a letto e, soprattutto, il mancato monitoraggio di peso, altezza e indice di massa corporea34.

Diagnosi

La diagnosi di malnutrizione è spesso difficile; la denutrizione È generalmente riferita ai macronutrienti, cioè proteine e grassi (le scorte di carboidrati dell’organismo sono modeste e stimate fra 0,2 e 0,5 kg). Tuttavia esiste anche la malnutrizione di micronutrienti cioè convenzionalmente, di minerali e vitamine e le due forme di malnutrizione non sono necessariamente associate, anzi talora l’eccesso di macronutrienti coesiste con una carenza di micronutrienti (Junk food). La pratica medica presuppone che i deficit di specifici nutrienti siano diagnosticati clinicamente (obiettività ed esami di laboratorio). Tuttavia le forme iniziali degli stati carenziali non sono individuabili clinicamente e solo le forme avanzate sono diagnosticabili in questo modo. Inoltre la malnutrizione non si presenta sempre nello stesso modo. In alcune forme di malnutrizione (Fig. 1), nella fattispecie la forma associata a malattia acuta, l’aspetto emaciato tipico del marasma può essere mascherato dall’edema sottocutaneo che si forma in seguito all’ipoalbuminemia. La diagnosi di malnutrizione può essere formulata, in genere, da personale esperto, sulla base di alcuni parametri da valutare globalmente (Tab. I). L’insieme di queste considerazioni con quanto riportato nell’introduzione associato allo scarso peso che ha la nutrizione negli studi universitari delle Facoltà di Medicina e Chirurgia rende probabilmente conto della scarsa consapevolezza del problema malnutrizione nella classe medica. Tutto ciò impone la politica dello screening per il “rischio di malnutrizione”.

Conseguenze della malnutrizione

La Società Europea per la Nutrizione Clinica e il Metabolismo (ESPEN) ha ribadito con evidenza di livello a che l’impatto clinico della malnutrizione è caratterizzato da aumento delle complicanze (infezioni, ritardata guarigione delle ferite, piaghe da decubito, ecc.), da riduzione della capacità funzionale e da peggioramento della qualità di vita dei soggetti. Tutto ciò a sua volta, determina un maggior numero di ospedalizzazioni, un aumento della durata di degenza, una mortalità e morbosità più elevate e, in definitiva, un aumento dei costi sanitari. Le conseguenze, tuttavia, sono diverse a seconda del tipo di malnutrizione; minori nel caso di deficit energetico-proteico (marasma), come si realizza nel digiuno ove esiste uno stato di adattamento dell’organismo con risparmio di substrati; maggiori nel caso in cuiFIG. 1

all’iponutrizione si associ lo stress (malattia, intervento chirurgico, ecc.), condizione in cui la mortalità è più precoce e il trattamento meno efficace. Infine bisogna ricordare che alla malnutrizione si associano anche deficit psicologici con un progressivo deterioramento cognitivo, apatia, depressione e allettamento, che instaurano un circolo vizioso con l’anoressia e la difficoltà ad alimentarsi determinando un ulteriore peggioramento della situazione.

Malnutrizione e tumore

Nella storia naturale della malattia neoplastica compare frequentemente un’alterazione dello stato di nutrizione. Una caratteristica che differenzia la malnutrizione in corso di neoplasia da quella “comune” descritta in precedenza è la sua difficile reversibilità anche con interventi nutrizionali appropriati. Questa caratteristica condiziona l’utilizzo del termine “cachessia neoplastica” anziché di malnutrizione associata a neoplasia. Nel 2006 a Washington un gruppo di esperti ha raggiunto un consenso sulla cachessia  che è stata definita “una sindrome metabolica complessa associata a uno stato patologico concomitante e caratterizzata da perdita di massa muscolare con o senza perdita di massa grassa”. Dal punto

di vista clinico essa è associata ad anoressia, flogosi, insulino-resistenza, perdita di massa muscolare ed è caratterizzata, nell’adulto, da perdita di peso (corretto per la ritenzione idrica) e nel bambino da deficit di crescita (escludendo problematiche endocrine). In tal modo la diagnosi di cachessia dovrebbe prevedere una perdita di peso significativa associata ad almeno 3 delle seguenti caratteristiche: riduzione della forza all’hand grip (dinamometria), affaticamento, anoressia e anomalie biochimiche come anemia, ipoalbuminemia e aumento della PCR. Ciò significa che mentre non tutti i pazienti malnutriti sono cachettici, tutti i pazienti cachettici sono, invece, malnutriti. La cachessia potrebbe essere il risultato derivante dall’interazione fra tumore e ospite. Il tumore agirebbe sia indirettamente secernendo citochine pro infiammatorie (TNFα, IL6 ecc.), sia direttamente producendo fattori mobilizzanti i lipidi (LMF) e catabolizzanti i protidi (PIF). L’ospite, in presenza del tumore, attiverebbe sia la risposta infiammatoria sistemica, sia la risposta neuro-endocrina allo stress. Il risultato di questa interazione sarebbe la comparsa dell’anoressia, delle alterazioni della composizione corporea (con le rispettive conseguenze funzionali) e delle anomalie bioumorali riscontrabili. La cachessia neoplastica, dunque, è caratterizzata, oltre che dalla perdita di peso, da anomalie del metabolismo dei vari substrati che si possono così riassumere:

1. metabolismo glucidico: aumentata gluconeogenesi (da lattato, aminoacidi muscolari e acidi grassi liberi); aumentata produzione di acido lattico; resistenza periferica all’attività insulinica;

2. metabolismo proteico: aumentato turnover proteico con ridotta sintesi proteica muscolare ed epatica; incremento della sintesi epatica di proteine della fase acuta; aumento dei livelli sierici di fattore inducente la proteolisi (PIF); aumentato catabolismo proteico a livello del tessuto muscolare;

3. metabolismo lipidico: aumento della lipolisi, della beta ossidazione degli acidi grassi e del turnover degli acidi grassi liberi; produzione del fattore mobilizzante i lipidi (LMF) che induce lipolisi.

Storia naturale

L’anoressia e l’iperattivazione dei sistemi che portano al catabolismo proteico muscolare sono spesso pre-coci e possono essere presenti ben prima che inizi a verificarsi una perdita di peso significativa; ciò ha portato a definire una

serie di tappe, nella storia naturale del paziente con tumore. Da uno stato di “normalità” si passa a una fase di “precachessia”, caratterizzata da un’iniziale perdita di peso e, successivamente, a una fase di “cachessia” conclamata caratterizzata dalla comparsa dell’anoressia e della sindrome infiammatoria sistemica, fino alla “cachessia avanzata”, in cui la perdita di peso diventa molto importante, la massa grassa scompare totalmente ed è presente importante immunodeficienza. Tale stato prelude al decesso del paziente che si verifica, abitualmente, in un breve lasso di tempo 6 (Fig. 2).

Diagnosi e intervento

La storia naturale della cachessia neoplastica rafforza la necessità  già accennata in precedenza, di attuare una politica di valutazione del rischio di malnutrizione attraverso strumenti facili da utilizzare e di rapida compilazione, i cosiddetti “screening tools” per lasciare eventualmente la più complessa diagnosi di malnutrizione allo specialista con esperienza maturata sul campo. A questo scopo sono stati individuati strumenti di screening, differenti a seconda del setting considerato 4, da somministrare preferibilmente non a pazienti ospedalizzati (il ricovero stesso implica una condizione generale deteriorata) ma al momento della diagnosi di tumore. Il MUST è stato, in seguito, validato anche in setting diversi rispetto a quelli segnalati dall’ESPEN e validato specificamente anche per pazienti neoplastici. Tutti questi sistemi includono la valutazione dell’indice di massa corporea (BMI), della perdita di peso involontaria (5-10%) nei 3-6 mesi precedenti lo screening e la presenza di malattia attiva che può influenzare l’assunzione di cibo (Tabb. II-IV). L’intervento nutrizionale, nel paziente oncologico, è differente a seconda dello stato della malattia al momento della diagnosi.  risolutivo nel caso di tumore curabile, trattato radicalmente e libero da malattia oncologica, ma con esiti dei trattamenti subiti (ad esempio gastroresezione). Negli altri casi si pone come trattamento di supporto nell’ottica di un migliore “outcome” delle cure o di un semplice miglioramento dei sintomi associati e della qualità di vita. Resta da sottolineare come il trattamento della malnutrizione in pazienti in Radio e Chemioterapia può aumentare la tolleranza alla terapia oncologica consentendone dosaggi più elevati e/o durate più prolungate. Una valutazione a stadi della cachessia in funzione della sua storia naturale e che si basi sulla perdita di peso e su sintomi specifici correlati ai problemi metabolici coesistenti (anoressia, sazietà precoce e fatica), sembra correlare con i risultati degli studi clinici randomizzati che valutano l’effetto di supporti nutrizionali e/o farmaco nutrienti sull’outcome clinico 7. Un apporto energetico adeguato per pazienti non terminali prevede 20-35 Kcal/kg di peso corporeo al giorno e un apporto proteico: 0,2-0,35 g N (1,2-2 g di proteine)/kg di peso corporeo al giorno, con una ripartizione in macronutrienti glucosio: lipidi (%) da 70:30 fino a 50:50 dato che nel paziente con cancro Può essere presente un’intolleranza al glucosio e un aumento dell’ossidazione lipidica 8. In fase pre-cachettica e senza sintomi di sistemici è stato dimostrato che il “Counselling dietetico”, con o senza l’uso di integratori, può essere efficace nello stabilizzare il peso corporeo; tale effetto ha indotto l’ESPEN a considerare evidenza di Grado A l’utilizzo del counselling intensivo con o senza integratori nel bloccare la perdita di peso associata al trattamentoFIG.2

TAB.2

 

antineoplastico, nel prevenire l’interruzione del trattamento stesso e nel favorire l’aumento dell’intake alimentare nei pazienti con cancro gastrointestinale o del capo-collo sottoposti a Radio o Chemioterapia. L’uso di integratori orali (Oral Nutrtion Support), in presenza di anoressia, sazietà precoce, disturbi del gusto, dell’olfatto e gastrointestinali, si scontra con le stesse difficoltà di assunzione già presenti per gli  alimenti naturali. Ciò nonostante, una revisione di tutti gli studi condotti sull’uso di ONS, recentemente pubblicata dalla scuola scozzese 1, ha evidenziato che il loro utilizzo, quando possibile, indipendentemente dalle caratteristiche specifiche degli integratori, è stato associato a un miglioramento dell’ingestione di cibo e del bilancio energetico, a un effetto variabile sul peso corporeo (interferenze per presenza di edema) e sull’outcome clinico. In presenza di cachessia conclamata e avanzata, la letteratura non riporta alcun beneficio dal semplice intervento nutrizionale sia enterale sia parenterale 9. Questa scarsa efficacia della nutrizione convenzionale

ha indotto a sperimentare un’integrazione nutrizionale dei pazienti con supplementi, definiti anche farmaconutrienti o immunonutrienti, nel tentativo di modificare, al di là dell’apporto nutrizionale, anche l’ambiente metabolico dei pazienti affetti da cachessia che, come è stato detto, è il terzo fattore (oltre alla perdita di peso e all’anoressia) in grado di condizionarne l’evoluzione. Fra i supplementi nutrizionali che hanno dimostrato una qualche attività vantaggiosa, sia in ambito di ricerca di base sia in ambito clinico, ricordiamo gli antiossidanti, gli acidi grassi a lunga catena della serie ω 3, gli aminoacidi a catena ramificata (BCAA), la L-carnitina, il beta-idrossi-beta-metilbutirrato (HMB) (Tab. V). I meccanismi d’azione degli antiossidanti sono molteplici e una miscela di vitamine antiossidanti è risultata in grado di potenziare l’effetto del tamoxifene, del cisplatino e dell’interferone a2b, determinando, così un risparmio nel dosaggio del farmaco a fronte di una pari efficacia. Tuttavia molte sperimentazioni con antiossidanti soli o in combinazione non hanno portato ai risultati sperati. L’effetto di antiossidanti combinato a quello di altri agenti, singolarmente non molto efficaci nel trattamento della cachessia, sembra inveceTAB.3

offrire risultati promettenti tanto da indurre a predisporre altri studi multicentrici. I primi studi effettuati con acidi grassi della serie ω-3 mostravano, nel trattamento del paziente neoplastico cachettico, effetti anabolici come l’aumento della massa magra, l’incremento della forza misurato con Hand Grip e una riduzione dei tassi plasmatici di IL-6 e PIF su vari tipi di tumore (pancreatico, polmonare, retto colico); una recente meta analisi, condotta su 5 trial clinici controllati, ha dimostrato che non esistono dati sufficienti a confermare che la supplementazione con EPA orale come singolo agente sia vantaggiosa rispetto al placebo in un contesto di tipo terapeutico. Questo scetticismo tuttavia è stato superato quando si è dimostrato che, aumentando i tassi ematici e cellulari (globuli rossi e piastrine) in ω-3, risultato ottenuto con l’infusione en-dovenosa (bypassando il problema dell’assorbimento) piuttosto che con la somministrazione orale, gli effetti favorevoli venivano confermati; l’uso degli acidi grassi polinsaturi della serie ω-3 potrebbe, quindi, rivelarsi utile sia al mantenimento di un adeguato stato nutrizionale che al miglioramento dell’efficacia della terapia oncologica radio-chemioterapica. Sulla base dell’osservazione che il pattern aminoacidico plasmatico dei pazienti con cancro evidenziava

una riduzione dei BCAA (aminoacidi a catena ramificata) e un aumento del triptofano libero, la supplementazione per os di leucina, isoleucina e valina alla dose di circa 10-20 g/die, si è rivelata efficace nel migliorare l’anoressia (attraverso la loro capacità di ridurre con un meccanismo di trasporto competitivo l’ingresso di triptofano nel cervello e, quindi, la sintesi

tab.4

di serotonina di cui esso è il precursore) e, nel contempo, favorire la sintesi proteica muscolare, a scapito dei processi di degradazione (attraverso meccanismo diretto). Un altro intervento di tipo farmaco nutrizionale che appare promettente, nei pazienti con sindrome anoressia e cachessia, la supplementazione con L-carnitina, aminoacido trimetilato strutturalmente simile alla colina, che facilita l’ingresso degli acidi grassi a catena lunga nei mitocondri ove questi vengono ossidati con produzione di energia. Cuore e muscolatura sono carinitina-dipendenti, in quanto traggono buona parte dell’energia dall’ossidazione degli acidi grassi e, quindi, la carnitina potrebbe essere molto importante nel combattere i sintomi associati alla cachessia, soprattutto il sintomo “fatica” centrale nel determinare la qualità di vita dei pazienti. HMB (ß-hydroxy-ß-methylbutyrate) ・un metabolite della leucina. Studi in animali e nell’uomo hanno dimostrato

che l’HMB aumenta nei soggetti sani la sintesi proteica e inibisce il catabolismo delle proteine. Una miscela di HMB arricchita di arginina e glutammina Sia dimostrata in grado di aumentare la massa magra nei pazienti con cancro in fase avanzata; l’ipotesi avanzata che l’HMB sia efficace nel ridurre il catabolismo proteico mentre arginina e glutamina possano essere responsabili dell’anabolismo proteico.

Conclusioni

In definitiva, il problema della malnutrizione nel tumore in atto ovvero della cachessia neoplastica, nonostante la crescente attenzione da parte del mondo scientifico, abbisogna ancora di una maggior consapevolezza da parte del mondo sanitario e di una migliore definizione formale così da attuare interventi multipli che debbono essere orientati individualmente sul paziente10. Sotto questo aspetto la “dieta” intesa nell’accezione Più vasta e originaria di “stile di vita”, in considerazione dell’effetto positivo dimostrato in molti studi dall’attività fisica nei confronti della sintomatologia di accompagnamento della cachessia 11, conserva una sua straordinaria importanza e merita un’attenta considerazione proprio sulla base delle più recenti evidenze scientifiche.tab.5

di: Giovanni Ronzani, Casa di Cura Villa Berica, Vicenza

 

Fonte: ADI