1.2 Impatto delle tecniche di chirurgia bariatrica sul diabete

Già nel 1969 alcuni autori individuarono un importante ruolo del tratto gastrointestinale nella modulazione della secrezione insulinica attraverso la produzione delle incretine, sostanze ad azione ormonale rilasciate in seguito al contatto dei nutrienti con la mucosa. Più recentemente è stato focalizzato il ruolo del glucagon-like peptide-1 (GLP-1) e del glucose-dependentinsulinotropic polipeptide (GIP) nel controllare la secrezione insulinica in condizioni fisiologiche. Le

procedure laparoscopiche di chirurgia bariatrica oltre a indurre calo ponderale, modificano la fisiologia del tratto gastrointestinale e quindi la produzione delle incretine con rapido miglioramento della sensibilità insulinica e del DMT2 6.

Nel 1987 Pories 7 in un follow-up a sette anni dopo bypass gastrico (BPG), ha riportato che l’83% dei pazienti obesi e diabetici aveva normali livelli di glicemia e HbA1c, e la quasi totalità (99%) dei soggetti con intolleranza al glucosio andava incontro a normalizzazione precoce della glicemia entro i primi 10 giorni dall’intervento chirurgico. Successivamente sono stati pubblicati numerosi studi sull’efficacia degli interventi, sia di tipo restrittivo che malassorbitivo, nel migliorare il compenso glicemico se non nel guarire completamente la malattia diabetica, già prima di un significativo calo ponderale 8-14. Nella metanalisi di Buchwald del 2004 risulta che l’effetto della chirurgia bariatrica, in termini di miglioramento/risoluzione del diabete, è diverso a seconda della tecnica chirurgica adoperata (restrittiva, malassorbitiva o mista) 13. Tali metodiche differiscono fra di loro non solo per l’effetto sulla quantità di cibo che il pazienti assume, ma anche e soprattutto per il tratto di intestino che viene escluso dal transito alimentare. Il meccanismo che sottende alla risoluzione del diabete. E’ indipendente dal calo ponderale di per sé ed è piuttosto correlato al grado di normalizzazione della sensibilità insulinica, con modalità e tempi diversi a seconda della procedura scelta. Mentre la reversibilità completa del diabete di pazienti sottoposti a diversione bilio-pancreatica (DBP) o alla sua variante (duodenal switch) è del 98,9%, questa si riduce all’83,7% nel bypass gastrico, al 71,6% nella gastroplastica e al 47,9% nel bendaggio gastrico. In termini, invece di miglioramento della malattia, il bendaggio gastrico regolabile (BGR) rappresenta la procedura restrittiva più efficace rispetto alla terapia medica (15). Il calo ponderale ottenuto con BGR avviene in maniera graduale, passando dal 35% di perdita dell’eccesso di peso a 6 mesi, al 40% a 12 mesi e 50% a 24 mesi 14. Dati recenti dimostrano che il BGR induce una risoluzione del DMT2 in circa il 70% dei pazienti a due anni dall’intervento 17. Se la risoluzione della malattia diabetica dipendesse esclusivamente dall’entità del calo ponderale ottenuto gradualmente si verificherebbe, pertanto, in tempi più lunghi rispetto alle procedure malassorbitive: tuttavia, il bendaggio resta la procedura con maggior percentuale di recupero del peso corporeo a lungo termine e con più alta recidiva di diabete. Alcuni dati 18 dimostrano che l’effetto a un anno dall’intervento sul calo ponderale della sleeve gastrectomy (SG) sia superiore a quella riscontrata dal bendaggio con risultati simile a quelli del BPG e della DBP; la risoluzione del DMT2 avviene nel 60% circa dei casi dopo 6 mesi dall’intervento di SG 19. Mancano, tuttavia, dati più precisi sul miglioramento delle principali comorbidità e sul mantenimento del peso corporeo a lungo termine ed eventuali fallimenti

terapeutici di tale procedura vengono generalmente trattati con la DBP. Il BPG induce una sostanziale perdita del peso (60-70%) e un significativo miglioramento delle comorbidità associate all’obesità verosimilmente per meccanismi di regolazione endocrina (ghrelina, incretine) secondari all’intervento chirurgico stesso 20. In particolare, la letteratura è concorde nel sostenere che il DMT2 è approssimativamente risolto nell’80% dei pazienti operati di BPG 21. La DBP, associata o meno a duodenal switch, ha un impatto drammatico sulla perdita di peso nei primi 12 mesi post-operatori e più graduale in quelli successivi 22 Inoltre almeno il 90% dei pazienti con DMT2 interrompe la terapia ipoglicemizzante dopo 12-36 mesi. Alla base di ciò, oltre al calo ponderale e alla restrizione calorica, sottosta il meccanismo di tipo “incretinico”, enfatizzato dall’esclusione del bolo alimentare dal transito nel tratto prossimale dell’intestino. L’isolamento chirurgico di una larga parte del piccolo intestino altera la normale distribuzione delle cellule endocrine intestinali, comportando un significativo aumento dei livelli sierici di GLP-l e una diminuzione dei livelli circolanti di leptina, che determinano un netto miglioramento della dinamica di secrezione e della sensibilità periferica all’insulina 9. Una metaanalisi, condotta su 621 studi pubblicati dal 1990 al 2006 21, ha dimostrato che la DBP comporta una maggior perdita di peso e un più significato miglioramento di tutte le comorbidità rispetto a ogni altra procedura di chirurgia bariatrica. Tale tecnica ha un effetto sulla risoluzione del DMT2 maggiore e più duraturo rispetto a ogni altra procedura non solo per ogni grado di obesità ma anche in soggetti diabetici normopeso 23. Sebbene DBP, BPG e BGR si siano dimostrati più efficaci rispetto alla terapia medica convenzionale, l’efficacia relativa di ciascuna  procedura non è stata ancora correttamente definita poiché mancano, al momento, studi di confronto tra popolazioni omogenee. Nel 2010 l’IDF Taskforce sull’epidemiologia e prevenzione ha riunito un gruppo di diabetologi, endocrinologi, chirurghi ed esperti di salute pubblica per discutere il ruolo appropriato della chirurgia bariatrica e altri interventi gastrointestinali nel trattamento e prevenzione dell’obesità e DMT2. Gli obiettivi specifici sono stati:

• sviluppare raccomandazioni pratiche per i clinici;

• identificare le barriere che impediscono l’accesso alla chirurgia e suggerire interventi per modificare le politiche sanitarie che assicurano l’accesso alla chirurgia quando è indicata;

• identificare le priorità per la ricerca clinica.

Numerose linee guida esistono per quanto riguarda l’uso della chirurgia bariatrica per il trattamento dell’obesità severa in generale, e per il trattamento del DMT2 in particolare. Queste linee giuda sono riportate nella Tabella I. La maggior parte delle linee guida riflettono le raccomandazioni degli esperti del NIH. Sul sito web NIH è rimarcato che le informazioni in esso contenute sono antiquate e vanno considerate solo come interesse storico 24.

 

 

Tratto gastroenterico e modulazione della secrezione insulinica

L’osservazione che un deficit “dell’azione incretinica” può spiegare, almeno in parte, alcuni aspetti della fisiologia del DMT2, e in particolare le alterazioni della secrezione insulinica è sicuramente al centro dei meccanismi che sottendono l’efficacia della chirurgia bariatrica nel trattamento della malattia diabetica. Qualsiasi procedura chirurgica modifica l’anatomia del tratto gastrointestinale con conseguenti effetti sul sistema gastro-entero-pancreatico-cerebrale. L’intestino svolge un ruolo, non solo nella digestione e nell’assorbimento dei vari nutrienti, ma anche nel controllo del metabolismo attraverso un sistema integrato di ormoni gastro-entero-pancreatici 25. Creutzfeldt già negli anni ‘70 aveva concettualizzato l’esistenza di un asse entero-insulare. Gli ormoni gastrointestinali, quali il GIP e il GLP-1, liberati al contatto dei nutrienti hanno infatti, profonde interrelazioni con la rete neuropeptidergica presente a livello ipotalamico che controlla il bilancio energetico 26. Hanno azioni sulla dinamica del tratto gastrointestinale, controllando il tempo di progressione e svuotamento gastrico e nello stesso tempo regolano l’equilibrio metabolico interagendo con gli ormoni pancreatici. La fisiologica risposta al pasto prevede la riduzione della produzione epatica di glucosio (in risposta all’aumento della secrezione insulinica e della riduzione di glucagone) e l’aumento della disponibilità periferica di glucosio. Ambedue questi fenomeni sono regolati dall’aumento dei livelli di glucosio, e dalla secrezione di specifici ormoni gastrointestinali. Il GIP ha un effetto di stimolo sulla secrezione insulinica glucosio-dipendente: con livelli normali di glucosio l’effetto insulino-tropico del GIP diminuisce o è assente. Il GLP-1 stimola la secrezione dell’insulina, riduce la

secrezione del glucagone in un modo glucosio-dipendente e, almeno in particolari condizioni sperimentali, aumenta la massa β-cellulare. Il GLP-1 induce inoltre un rallentamento dello svuotamento gastrico e riduce l’appetito contrariamente al GIP che inibisce inoltre lo svuotamento gastrico. Oltre all’insufficienza della β-cellula e alla resistenza all’insulina, un rilevante elemento patogenetico nella genesi del DMT2 è la diminuzione dell’effetto incretinico per ridotta secrezione o azione degli ormoni gastrointestinali 27: è stata osservata diminuzione della secrezione di GLP-1, ma non di quella del GIP. Il soggetto con DMT2 è inoltre resistente agli effetti del GIP e anche alte concentrazioni sono relativamente inefficaci nell’aumentare la secrezione dell’insulina 28. L’asse entero-insulare, quindi, rappresenta un’unità anatomo-funzionale di cruciale importanza nella regolazione del metabolismo intermedio, che “dialoga” con altri sistemi di controllo nel SNC definendo il cosiddetto “brain-gut-insular axis”. La rete di fattori chiamati in causa a supporto dell’effetto incretinico è ovviamente, di gran lunga più complessa di quanto possa essere descritto dalla fisiologia del GLP-1 e GIP. Da quanto accennato, è deducibile che tutte le variazioni apportate all’asse entero-insulare sia farmacologicamente sia soprattutto chirurgicamente, hanno importanti ripercussioni fisiologiche e fisiopatologiche sul metabolismo glucidico ed energetico e conseguentemente sulle principali patologie a essi correlate quali l’obesità, DMT2 e non in ultimo la sindrome metabolica. I dati presenti in letteratura concernenti l’effetto della chirurgia bariatrica e in particolare del GBP, sulle concentrazioni plasmatiche di GLP-1 sono piuttosto univoci e indicano un aumento significativo di questa incretina 10 29-33. L’incremento dei livelli circolanti di GLP-1 non sembra correlato alla perdita di peso corporeo, bensì si manifesta precocemente dopo l’intervento chirurgico 32; inoltre, il calo ponderale dovuto a dieta ipocalorica, seguita per un mese da soggetti affetti da DMT2, determina un incremento dei livelli di incretine inferiore a quello rilevato in seguito a GBP. Pertanto, sembrerebbe che la maggiore secrezione di GLP-l sia secondaria all’intervento chirurgico di by-pass (del duodeno o del digiuno prossimale) e non al calo ponderale di per s・34. I livelli di GLP-1 rimangono elevati anche a distanza di un anno dall’intervento chirurgico 35. I dati sul GIP sono invece contraddittori: infatti, mentre alcuni studi hanno riportato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di GIP, altri ne riferiscono un decremento e altri ancora nessuna variazione 33-36. In riferimento alla tecnica di DBP, come per il BPG, molti dati concordano sull’aumento dei livelli circolanti del GLP-1 successivamente all’intervento 37-40, anche se di entità minore rispetto a quanto osservato dopo BPG. Al contrario rispetto alla stessa procedura chirurgica, la secrezione di GIP appare molto ridotta dopo la DBP 16 41 e ciò soprattutto nei soggetti con DMT2 42. La diminuzione dei livelli circolanti di GIP potrebbe, almeno in parte, spiegare l’aumento della sensibilità insulinica descritta dopo DBP ancor prima che si osservi un significativo decremento ponderale 38. A tal proposito, vi sono dati in letteratura che dimostrano come l’utilizzo di antagonisti del GIP (come il Pro3-GIP) o l’assenza di recettori del GIP in animali transgenici determinino un netto miglioramento dell’insulino-resistenza 43. Infine, la letteratura relativa alle modificazioni dei livelli plasmatici di incretine dopo bendaggio gastrico è scarsa e contraddittoria. Infatti, mentre alcuni autori riportano che né il GLP-l né il GIP si modificano in relazione all’intervento 44, altri riferiscono chiaramente un incremento del GLP-l non facendo però alcun riferimento alle modificazioni dei livelli circolanti del GIP 45.

Fonti: ADI